结直肠癌（Colorectal Cancer, CRC）作为全球第三大高发恶性肿瘤和第二大癌症致死病因，其临床治疗面临多重挑战：早期症状隐匿导致诊断延迟、高转移倾向、治疗后易复发、耐药性显著以及严重治疗相关并发症。这些因素共同导致现有治疗方案疗效有限，患者预后不佳。在此背景下，突破传统治疗模式的局限性，开发新型精准治疗策略已成为当前结直肠癌研究领域的迫切需求。

2025年5月，来自赣南医科大学的张书永教授团队联合郑勇研究员、王烈峰教授等多学科团队在顶级期刊Cell Reports Medicine（IF=11.7）发表题为“Combined therapy with DR5-targeting antibody-drug conjugate and CDK inhibitors as a strategy for advanced colorectal cancer”的研究成果，该成果首次揭示新型DR5靶向抗体偶联药物Oba01协同CDK抑制剂在结直肠癌中的协同治疗机制，为这类临床难治型肿瘤提供了极具转化前景的治疗新方案，并通过蛋白质组以及多组联合分析初步明确该协同治疗模式的作用机理。

研究思路

1.精准锁定靶点：基于522例晚期结直肠癌（CRC）患者数据构建组织芯片，结合免疫组化和临床分析，首次明确证实DR5蛋白在CRC中广泛表达，强力支持其作为极具潜力的治疗新靶点！

2.验证药物潜力：利用体内/外模型评估发现，靶向DR5的抗体偶联药物（ADC）Oba01（已进入I期临床）展现出显著的抗肿瘤活性，为临床转化带来希望。

3.揭秘协同方案：深入分析RNA-Seq数据，发现Oba01能有效抑制关键的CDK信号通路。进一步筛选出最佳搭档药物——阿贝西利（Abemaciclib，Abem; CDK4抑制剂），并通过蛋白质组学深入解析了其协同作用的分子机制，为联合用药奠定科学基础。文章中所用蛋白质组学服务由诺禾致源提供。

研究流程图

关键结果

1.DR5表达模式分析

图1 在各型CRC中DR5的表达均显著升高

(A) CRC组织中DR5的表达显著增加；(B) DR5在各型、各期CRC中均高表达；(C) 正常组织/CRC组织免疫组化图

该团队研究人员研究与分析癌症基因组图谱数据库和509例CRC患者组织微阵列发现，无论是在转录水平还是在蛋白水平死亡受体5（Death Receptor，DR5）在CRC组织中均高表达（图1A-B），且表达水平与肿瘤分期、转移状态无关（图1C）。这提示DR5可作为CRC治疗的广谱靶点。

2.Oba01对肿瘤杀伤作用的评估

图2 Oba01具有抗肿瘤活性

(A) 体外实验Oba01表现出对肿瘤细胞的高杀伤性；(B) Oba01处理引起CRC细胞凋亡（体外）；(C) 体内实验Oba01表现出对肿瘤细胞的高杀伤性；(D) Oba01在小鼠体内具有持续的肿瘤杀伤效果；(E) GSEA和富集分析显示Oba01处理可显著抑制与细胞周期调控相关的基因（CDKs）的表；(F) 阿贝西利（Abemaciclib，Abem）表现出抗肿瘤活性

该团队研究人员发现，相比于传统的抗肿瘤药物（如伊立替康，奥沙利铂），DR5靶向ADC药物Oba01表现出更强的抑制CRC细胞增殖的效果（图2A）。流式细胞术分析也显示出Oba01对CRC细胞的促凋亡作用（图2B）。随后在PDX模型上展开的实验也证实，Oba01具有显著和持续的肿瘤抑制特性，同时显著改善小鼠的生存率（图2C-D）。

为了克服ADC药物的耐药性并放大治疗效果，研究人员对PDXs模型进行了RNA-seq分析。结果显示，Oba01处理后细胞周期调控通路（尤其CDK相关基因）显著下调（图2E）。高内涵药物筛选以及相关实验发现，CDK4/6抑制剂阿贝西利（Abemaciclib，Abem）表现出以计量依赖的方式抑制肿瘤的生长（图2F），且与Oba01有最佳的协同效果。由此推测，阿贝西利或许能与Oba01协同治疗结直肠癌。

3.Oba01与Abem的协同机制

图3 Oba01和Abem协同作用通过Notch信号通路进而抑制肿瘤生长

(A) Oba01与Abem协同治疗表现更强的肿瘤细胞杀伤作用；(B) GSEA分析显示Oba01与Abem协同处理与细胞周期进展和增殖相关的基因集负性相关；(C) Oba01与Abem协同处理显著抑制抗凋亡调节、细胞周期、MTOR信号通路中关键分子的表达；(D) PDXO模型构建示意图；(E) PDXO各处理蛋白质组分析热图；(F) 蛋白质组分析信号通路富集；(G) Western blot对蛋白质组结果验证

首先，研究人员发现Oba01与Abem协同处理大大增强了对肿瘤细胞的杀伤作用，同时在RNA水平的研究表明协同治疗引起了广泛的细胞信号转导中断（图3A-C）。为了更深入的探究背后的机理，研究人员构建了保留原发肿瘤分子特征的结直肠癌类器官模型(PDX tumor-derived organoid，PDXO)（图3D）。通过对PDXO蛋白质组学的分析发现，Notch信号通路仅在协同治疗组中发生显著变化，由此推测其可能参与调控Oba01和Abem之间的协同作用。

4.Oba01与Abem协同治疗的实验验证

图4 Oba01与Abem协同提高抗肿瘤活性

(A) Oba01与Abem协同治疗在PDXO模型中表现更强的肿瘤细胞杀伤作用；(B) Oba01与Abem协同治疗在PDXO模型中表现更强抗增殖作用

研究人员在晚期CRC多个PDXO中观察到Oba01与Abem协同时抗肿瘤活性协同增强，这表明了Oba01和Abem协同治疗在治疗晚期CRC方面的强大潜力（图4A）。同时也为未来的临床应用提供了剂量的参考。值得注意的是，Oba01和Abem协同治疗与单独用药相比表现出对肿瘤细胞表现出更显著的抗增殖作用（图4B）。这些结果为临床开发研究提供了理论基础。

文章总结

本研究不仅为结直肠癌带来首个高效靶向协同治疗方案，更树立了多组学驱动的药物开发标杆：

科学价值：首次证实DR5靶向抗体偶联药物与CDK抑制剂在肠癌中的协同效应；

临床意义：破解"冷肿瘤"无药可医困境，Oba01已进入肺癌/白血病I期临床，为结直肠癌适应症转化铺路；

平台价值：该研究团队成功构建的“四位一体”研究平台，通过整合肿瘤类器官模型、多组学分析、高内涵药物筛选（HCS）和PDXO（人源肿瘤异种移植模型）体内验证四大核心技术，实现了从体外到体内、从分子到系统的多维度药物研发体系。这一平台不仅提升了抗癌药物筛选的效率和精准度，还为个性化治疗和联合用药策略的开发提供了强有力的工具。