癌细胞通过多种机制逃避免疫攻击，如降低MHC-I表达以躲避识别，招募免疫抑制细胞（如Treg、MDSC），并释放PD-L1、TGF-β等因子，共同形成免疫抑制微环境，削弱T细胞功能。同时肿瘤基因的高度不稳定性导致其抗原种类繁多、个体差异大且不断变化，难以找到通用靶点。虽然个性化“新抗原疫苗”有效，但筛选制作耗时过长会延误治疗。传统的全肿瘤细胞疫苗递呈和免疫激活效率低，临床效果不佳。因此，亟需开发能快速制备、高效激活抗肿瘤免疫的新型个性化疫苗策略。

北京大学/中国科学院大学温州研究院杨根教授团队和香港大学Feng-Ming (Spring) Kong教授团队于2025年3月在Advanced Science (IF=14.1) 上发表了题为“Fragment Autoantigens Stimulated T-Cell-Immunotherapy (FAST) as a Fast Autologous Cancer Vaccine”的文章，文章通过对肿瘤细胞进行X射线照射（12 Gy）→ 短时孵育（1/6小时） → 液氮反复冻融，7小时内制备个性化片段化自身抗原（FAs），混合佐剂CTX形成FAST疫苗。制备出的FAST疫苗可有效抑制小鼠中肿瘤的生长。该制备方法可实现“速度+疗效”双突破，为个性化肿瘤免疫治疗提供全新解决方案。

研究团队运用蛋白质组学和转录组学揭示了PI3Kδ-IFNγR是FAST疫苗激活T细胞的核心通路，为联合治疗提供靶点，同时为FAST疫苗的临床转化提供患者分层标准（如低UBE2C者优先入组）和疗效预测标志物。文章中所用蛋白质组学服务由优惠活动大厅提供。

研究思路

研究结果

1.FAST疫苗可抑制肿瘤生长、转移并延长生存时间

与对照组相比，经FAST疫苗处理的4T1肿瘤模型小鼠的肿瘤组织的体积显著减小，肿瘤转移率显著减少，生存率显著性升高，并且随着治疗次数的增加，治疗效果也显著提高。

图1 FAST疫苗抑制肿瘤生长、转移并提高疾病小鼠的生存率

2.FAST疫苗可重构肺组织以及肿瘤免疫微环境

为了阐明FAST疫苗抗肿瘤的机制，作者使用荧光流式技术对肿瘤组织进行检测，结果发现与对照组相比，FAST组中肿瘤免疫微环境以及肺部组织的CD45+、CD3+T、CD8+T以及CD4+T cells的占比是显著性升高的，而抑制性T细胞则是显著性降低的。为了阐明CD4 T/CD8 T cells在其中发挥的作用，作者通过特异性耗竭CD8+ T细胞或CD4+ T细胞，发现FAST疫苗抑制肿瘤生长的效应被消除，证实其疗效依赖于CD4+和CD8+ T细胞的浸润。

图2 FAST疫苗重塑肿瘤免疫微环境

3.FA促进释放DAMPs并激活DC-T细胞轴

FAST疫苗为什么会促进T cells的浸润？作者通过ELISA对冷冻消融前受辐射细胞悬液中的损伤相关分子模式（DAMPs）进行检测，结果发现FA处理组中钙网蛋白（CRT）、dsDNA、ATP及HMGB1等DAMPs显著性升高。这些DAMPs通过模式识别受体（PRRs）有效驱动、激活并吸引树突状细胞（DCs）等抗原提呈细胞，进而将肿瘤抗原提呈给NK和T细胞，促进细胞因子释放，激活特异性抗肿瘤免疫反应，进而促进T cells的浸润。

图3 FA促进释放DAMPs并激活DC-T细胞轴

4.蛋白质组学揭示FAST疫苗激活免疫应答的分子机制：PI3Kδ-IFNγR轴

为了揭示FAST疫苗激活免疫应答的分子机制，作者通过对接受FAST疫苗治疗和未接受治疗的小鼠肿瘤进行了蛋白质组学检测。蛋白质组学分析发现，FAST处理组中PI3Kδ与IFNγR蛋白表达显著高于对照组。进一步的蛋白互作网络分析确认PI3Kδ与IFNγR处于互作核心。体内功能实验结合TIGER数据库分析表明，高表达PI3Kδ/IFNγR的患者对免疫治疗响应更佳；反之，抑制PI3Kδ或IFNγR会显著拮抗FAST疫苗的抑瘤效果，明确PI3Kδ-IFNγR轴是FAST疫苗疗效的关键通路。

图4 FAST治疗所引发的免疫反应的分子机制

5.FA促进上调的肿瘤抗原UBE2C或可作为临床预后标志物

为了确定与FA相关的潜在肿瘤抗原，并评估其在FAST疫苗处理过的小鼠肿瘤中的有效性，作者进行了全面的蛋白质组学和转录组学分析。目的是确定由于FA构建过程而上调的蛋白质。研究人员筛选出在FA处理后同步显著上调（表达量前50%）的20个肿瘤抗原。基于TCGA临床数据库分析，确定泛素结合酶E2C（UBE2C）为高风险预后标志物，同时也是FAST疫苗的潜在作用靶点。这表明FAST疫苗不仅是一个治疗平台，更是一个高效的“抗原发现系统”，通过诱导应激性抗原暴露，为开发个性化免疫治疗新靶点提供了新途径。

图5 FA上调的肿瘤抗原或可作为临床预后标志物

6.FAST疫苗在临床前治疗场景中展现出相对更大的潜力

为了评估FAST疫苗的临床应用潜力，研究人员在相同动物模型中将FAST疫苗与三类最新的肿瘤疫苗进行横向比较。结果显示，FAST疫苗凭借其极速制备（7小时）、高效免疫原性及优异的转移灶控制能力，展现出成为新一代最具转化潜力的全肿瘤细胞疫苗的突出优势。

图6 FAST疫苗在临床前治疗场景中展现出更大的潜力

研究结论

通过物理处理（放疗+冻融）→ 动物模型验证 → 免疫机制解析 → 临床前横向对比 的递进研究方法，该研究证明：

（1）FAST疫苗是迄今最快的个性化TCV（7小时完成制备）；

（2）其疗效源于DAMPs释放激活DC-T细胞，T细胞活化激活PI3Kδ-IFNγR轴，协同放大免疫应答，抑制肿瘤生长；

（3）三次注射可诱导免疫记忆，实现持久肿瘤控制。

方法学创新（物理替代基因工程）与机制深度（从细胞到通路）共同支撑了FAST疫苗的转化潜力。