星形母细胞瘤（ABM）是一种罕见的中枢神经系统肿瘤，常见于儿童和青少年，易复发。MN1与BEND2或CXXC5基因融合作为ABM的常见的遗传特征，其致病机制仍不清楚。此外，ABM的细胞起源仍有待阐明。

2025年5月14日，中国医学科学院基础医学研究所于洋团队与中国医学科学院北京脑和类脑研究院石玮团队，在Nature发表题为“Oncogenic fusions converge on shared mechanisms in initiating astroblastoma”的研究论文，揭示了ABM的细胞起源和分子发病机制。

主要结论

1.BEND2和CXXC5识别相似的DNA基序

通过SELEX分析和凝胶迁移实验对ABM中常见的基因融合类型进行探究，研究发现尽管BEND2与CXXC5结构完全不同，但BEND2的BD2结构域和CXXC5的CXXC结构域都能特异性地结合CGTT DNA基序，提示MN1-BEND2和MN1-CXXC5融合蛋白可能通过其DNA结合域直接调控相似的下游基因，进而驱动ABM发生。

图1 人类BEND2蛋白与CXXC5蛋白均识别CGTT DNA基序

2.MN1–BEND2的细胞类型特异性及OLIG2的作用

结合小鼠模型研究发现过表达MN1-BEND2后在小鼠大脑的腹侧和背侧端脑神经祖细胞中产生了不同的影响：促进腹侧端脑神经祖细胞细胞增殖和内侧神经节隆起 (medial ganglionic eminence, MGE)增大；导致背侧端脑神经祖细胞死亡。对在腹侧端脑神经祖细胞中高表达的OLIG2进一步研究发现，OLIG2表达可以保护逃避MN1-BEND2诱导的细胞凋亡。

图2 MN1-BEND2的细胞类型特异性及OLIG2的作用

3.MN1–BEND2和MN1-CXXC5的作用机制

结合单细胞转录组测序结果，研究深入分析了MN1–BEND2对腹侧端脑神经祖细胞发育的影响，发现：MN1-BEND2扰乱了腹侧端脑神经祖细胞的正常发育和分化，并诱导 ABM 相关的转录特征，该作用机制在MN1-CXXC5中也进行了验证。

图3 MN1-BEND2对神经祖细胞发育的影响并诱导ABM相关转录特征

结合转录组数据分析显示：MN1-BEND2⁺细胞中多个原癌基因被特异性激活，尤其是Pdgfra（其编码关键的PDGFRα受体分子）表达显著上调。

4.ABM原癌基因的直接激活

为了进一步阐明MN1-BEND2的致癌机制，研究通过CUT&Tag实验鉴定到13398个peak，其中CGTT motif主要集中在高富集的peak区域；MN1-BEND2直接靶向一些重要的原癌基因；GO分析（富集到靶向癌症相关通路）也支持了融合蛋白致癌作用这一论点。

图4 融合蛋白直接激活PDGFRα引发恶性肿瘤

ATAC-seq实验发现MN1-BEND2⁺细胞在MN1-BEND2结合位点染色质可及性增加（差异分析），进一步研究表明MN1外显子1和DBDs（DNA结合结构域）都是靶点激活所必需的。综合ATAC-seq及CUT&Tag结果，研究揭示了MN1-BEND2和MN1-CXXC5融合蛋白可以激活下游癌基因（如PDGFRA、PDGFA和OLIG2）的作用机制，并通过报告基因实验验证了融合蛋白对下游基因的调控作用。此外研究还在人类诱导神经祖细胞（iNPCs）中进一步证实了这些发现，并证实了PDGFRα抑制剂对融合蛋白表达细胞的生长抑制作用。

总结

图5 ABM发生的分子机制

研究通过ATAC-seq、CUT&Tag、RNA-seq及scRNA-seq等实验揭示了ABM中两种关键基因融合蛋白MN1-BEND2和MN1-CXXC5的致癌机制：融合蛋白通过识别相似的DNA 基序（CGTT）激活下游癌基因（如PDGFRA、PDGFA和OLIG2），从而在腹侧端脑神经祖细胞中引发异常增殖和分化，最终导致ABM的发生。体外实验证明通过PDGFRα抑制剂处理表达ABM融合蛋白的人诱导神经干细胞，可抑制其异常增殖，为ABM提供了靶向治疗的新方向。